EPO에서 항체 발명 특허 - (2) 청구항 유형별 최근 BoA의 판결

항체 (또는 항체 유사물질) 발명을 특허 보호 받는 방법과 관련하여 다음과 같은 목차로 설명 합니다.

지난 글을 통해서 항체 발명의 유형과 EPO의 심사 기준에 대해 설명 드린 바 있습니다. 이번 글을 통해서는 항체 청구항의 유형별로 최근 BoA의 판결들을 살펴보고자 합니다.

가. 항체가 구조적 특징으로 정의된 경우

새로운 항체는 항체의 구조적인 특징으로 서열을 정의하는 것이 가장 일반적입니다. 이 때 이슈는 항체 서열을 얼마나 넓게 기재할 수 있을지입니다.

EPO 심사기준은 6개의 상보성 결정 영역(CDR)을 모두 지정해야 함을 명시하며, 예외적으로 6개 중 하나 이상은 타겟 결합에 필요치 않음을 실험적으로 입증하면 그렇지 않을 수 있다고 합니다(G‑II-5.6.1.1).

또한, EPO 심사기준은 기능적 특징을 결합해서 청구항을 정의하는 경우에는 CDR 모두의 서열 100%를 정의하지 않아도 된다고 명시하고 있습니다(G‑II-5.6.1.4).

최근 BoA 판결(T0941/16)에서 이와 관련된 판단이 다루어졌습니다. 거절된 출원에 대해 심판이 청구되었고 출원인의 주청구 청구항은 다음과 같습니다:

An isolated monoclonal antibody or an antigen binding portion thereof which

a) binds to prostate specific membrane antigen in its native form occurring on the surface of tumor cells

b) can be internalized by a tumor cell,

c) binds strongly to LNCAP cells but not or only minimally to cells which lack expression of prostate specific membrane antigen and

d) is linked to a label or a cytotoxic agent, characterized in that

e1) it comprises at least three of the CDR sequences selected from the group consisting of the CDRs designated as CDR H1, H2, H3, L1, L2 and L3 as shown in Fig. 21 or

e2) it comprises at least three of the CDR sequences selected from the group consisting of the CDRs designated as CDR H1, H2, H3, L1, L2 and L3 as shown in Figure 20.

이와 같이, e)에서 구조를 CDR 6개의 서열 중 3가지 이상을 선택하는 것으로 정의하고 있으며, a) 내지 d)는 기능과 결합 부위를 정의하고 있습니다. CDR을 100% 특정하지 않음에 따라 당업자가 용이하게 제작할 수 없음을 이유로 sufficiency 거절이유가 논의되었습니다.

출원인은 humanization 과정에 있어서 오리지널 항체의 기능적 특성을 유지하면서 항체 중 3개의 CDR을 변형시키는 것은 당업자에게 일반적인 것임을 주장하였습니다.

나아가 추가실험 자료를 제출하여, 3/F11은 VH-CDR2가 6개의 아미노산 치환을 견딜 수 있고, VL-CDR1 및 VL-CDR2가 각각 적어도 2개의 아미노산 치환을 견딜 수 있음을 보였습니다.

BoA는 CDR의 가변성이 허용될 수 있다는 생각 자체는 받아들였습니다. 그러나 구체적으로 검토한 결과, 항체의 특이성 및 친화도에서 VH-CDR3 및 VL-CDR3가 특별히 중요하다는 점을 들어, 청구항 발명이 VL-CDR3 및 VH-CDR3를 반드시 포함할 것을 요구하지 않으므로 이들이 포함되지 않으면서 항체가 동일한 성질을 얻을 수 있다는 것은 신뢰할 수 없다고 판단하였습니다.

결과적으로는 기각되었지만, 항체를 구조적으로 특정함에 있어 CDR의 일부 변형을 허용할지와 관련하여, BoA는 유연함을 가지고 접근한다는 점에서 의미가 있는 판결이라고 볼 수 있습니다.

나. 항원의 특정 결합부위만으로 정의하는 경우

EPO 심사기준에 명시된 바와 같이 원칙적으로 항체가 결합하는 항원을 통해 항체를 정의할 수 있습니다. 넓은 범위를 가질 수 있는 접근 방식이나, 역할이 규명되지 않은 항원 타겟은 별로 남아 있지 않음에 따라 이러한 방식으로 권리화를 하는 것은 더욱 어려워지고 있습니다.

최근 BoA의 판결(T 2423/18)에서는 항원 자체는 알려져 있고 여러 결합부위를 구체적으로 특정한 항체 발명의 진보성에 대해 판단되었습니다.

해당 발명은 항 MICA 항체에 관한 것이고, MICA (MHC class I polypeptide–related sequence A)는 50 개 이상의 서로 다른 allele가 알려진 다형성 단백질입니다. 주청구 청구항은 다음과 같습니다:

“A monoclonal antibody that binds to a MICA polypeptide comprising (4 of the 50 MICA alleles) an amino acid sequence of SEQ ID NO: 1, to a MICA polypeptide comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 2, to a MICA polypeptide comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 3, and to a MICA polypeptide comprising an amino acid sequence of SEQ ID NO: 4 on the surface of cells for use in the treatment of cancer.”

청구항은 알려진 50개의 allele 중에 4개에 결합하는 항체로서 암 치료 효과를 갖는 것으로 정의되어 있습니다.

가장 근접한 선행문헌은 항 MICA 항체가 암 치료에 관련된다는 내용이었고, 여기에서는 단일클론 항 MICA 항체가 공개되지 않았고 MICA의 다형성에 대해서도 고려되지 않았습니다. BoA는 MICA의 다형성은 일반적으로 잘 알려져 있으며 당업자가 하나 이상의 allele에 결합하는 항체를 찾을 동기가 부여될 수 있다고 하였습니다.

두번째 선행문헌은 in-vitro 마우스 항체에 관한 것으로, 청구범위에 언급된 동일한 4개의 대립 유전자에 결합하는 것을 명시적으로 개시하였습니다. BoA는 당업자가 치료적 사용을 위해 마우스 항체를 통해 적절히 모델링할 수 있어 본 발명의 진보성이 결여된다고 하였습니다.

출원인은 두번째 선행문헌의 마우스 항체의 경우 암치료에 효과적일 정도로 친화도가 충분하지 않는 반면, 암을 치료하기 위해서는 4개의 allele 모두에 높은 친화도로 결합할 것이 요구된다고 주장하였습니다.

그러나, BoA는 청구범위의 해석을4개의 allele 결합에 대한 한정과 암치료 용도에 대한 한정을 별개로 만족시켜야 할 요건으로 파악하여, 출원인의 주장을 배척하였습니다. 만약 BoA가 암 치료 용도의 한정이 마우스 항체와 다른 결합 특성을 요구하는 것으로 해석하였다면 어떤 결과가 나왔을지는 알 수 없습니다.

이 사례는 EPO에서 표적 항원만으로 항체를 정의하는 것이 허용은 되나 등록 가능성이 높지 않음을 시사합니다. 여러 특정 표적에 결합하는 것으로 정의하는 것이 선행문헌을 회피하기에 충분하지 않을 수 있습니다.

다. 항원에 대한 정의 + 기능적 특징을 추가 한정

항원에 대한 정의와 함께 기능을 추가 한정한 항체 발명 청구항에 대해 다뤄진 최근 사례가 있습니다(T 0499/18 ). RSPO(R-spondin) 및 LGR(leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor (LGR) protein)에 대한 항체에 대한 특허가 등록된 후 이의신청이 되었습니다. 주청구 제1항은 다음과 같습니다:

“An isolated monoclonal antibody that specifically binds to a human R-spondin (RSPO) protein and inhibits growth of a solid tumor comprising solid tumor stem cells, wherein the antibody disrupts binding of the RSPO protein to a leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor (LGR) protein, wherein the LGR protein is LGR5; and/or disrupts RSPO activation of LGR5 signaling.”

작용기전과 치료 효과의 관계에 대한 데이터의 신뢰성과 관련하여 이슈가 되었습니다. 특허권자는, 특허발명이 RSPO 및 LGR5가 서로 상호작용하여 β-카테닌 신호를 활성화한다는in-vitro(HEK293 세포를 활용한 분석) 데이터를 포함하고, β-catenin/Wnt 신호 전달 경로가 암과 관련되어 있다는 것은 상식이므로, RSPO 또는 LGR5에 대한 항체를 사용하여 이 경로의 활성화를 억제하면 암 치료에 효과적일 것이라고 주장했습니다.

이의부(OD)는 HEK293T 세포가 LGR5를 발현하지 않는 것으로 보이는 (이의신청인의) 데이터에 비추어 볼 때, 특허의 데이터가 RSPO와 LGR5 사이의 상호작용을 입증하는 것이 타당하지 않다고 하여 특허를 취소하였습니다.

그러나 심판에서 BoA는 그러한 결론에 도달한 사실적 판단에 대해 OD가 잘못되었다고 결론을 내리고 불충분하다는 OD의 판단을 번복하였습니다. 현재 OD로 다시 이관되어 신규성 및 진보성 평가 진행 중입니다.

이 사건에서는 기능적 언어로 표현된 정의에 대해서는 언급되지 않았습니다.

라. 하이브리도마에 따른 정의

EPO 심사기준에서는 항체를 생성하는 하이브리도마를 기반으로 항체를 정의하는 것이 가능하다고 명시하고 있습니다. 그러나 T 32/17 의 결정은 그러한 청구범위의 사용에 대해 제한이 있음을 시사합니다. 등록 청구항은 다음과 같습니다:

"1. Process for the production of a hybridoma, and of a monoclonal antibody or fragments thereof, able to recognize 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3 comprising the following steps:

a) immunisation of a non-human animal with a hapten, rendered immunogenic, of formula (I),(...);

b) (...);

c) (...).

7. Hybridoma suitable for the production of a monoclonal antibody or fragments thereof able to recognize 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3.

8. Hybridoma according to claim 7, characterised in that it is selected from the group consisting of the hybridomas deposited in the BCCM/LMBP under deposit numbers LMBP 7011CB, LMBP 7012CB, LMBP 7013CB, LMBP 7204CB and LMBP 7205CB."

PBP 청구항과 관련된 BoA의 판례 기존 원칙을 적용하여, BoA는 청구범위가 동일한 표적에 결합할 수 있는 선행기술 항체로부터 신규성이 결여된다고 판결하였습니다. BoA는 특정 하이브리도마에서 생성된 항체가 선행 기술 항체에 의해 달성되지 않는 새로운 기술적 효과를 갖는다는 특허의 증거도 없다고 판결하였습니다. 이를 증명할 책임은 특허권자에게 있었고 그러한 증거가 없기 때문에 신규성이 결여되는 것으로 판결되었습니다.

이와 같은 BoA의 결정은 중요하게는 차별적 특징에 대한 증거 부족 때문이었습니다. 출원일 이후 (즉, 이의 신청 진행 중에)에 특허권자에 의해 증거가 제출될 수도 있었으나 그렇지 못했습니다.

그런데 BoA의 특정 코멘트에서는 특허에서 서열 정보가 제공되지 않은 경우 하이브리도마 기반 정의가 기본적으로 적합한 것인지에 대해서도 의문을 제기한 것으로 보입니다. 구체적으로 아래와 같이 언급하였습니다.

“The skilled person following the teaching of the patent must inevitably achieve that characteristic and must be aware of that characteristic so that they can recognise the claimed product and discard any products not having it…At issue in the present case is thus whether or not the process feature in claim 2 "produced from a hybridoma selected from the group consisting of the hybridomas deposited (...)" gives rise to the specific amino acid sequence and chemical composition of the claimed antibodies and furthermore, whether the skilled person is made aware of these structural characteristics of the antibodies by the teaching of the patent.”

최근 서열이 아닌 하이브리도마에 의해 정의를 하는 항체 발명은 보기 드뭅니다. 위 판결 내용은, 하이브리도마에 의한 정의 방식이 사용될 수도 있다는 EPO 심사기준에도 불구하고, 서열기반 정의가 표준이 되어야 함을 강력히 시사하는 것으로 보여집니다.

마. 에피토프로 정의되는 항체